如何使用基因编辑人的脑细胞来遏制阿片类药物流行病

即使19009年的大流行使经济瘫痪并每天杀死数百人,但每年仍有另一种流行病继续通过阿片类药物OVE杀死数万人

即使19009年的大流行使经济瘫痪并每天杀死数百人,但每年通过阿片类药物过量的人每年继续杀死数以万计的流行病。

阿片类镇痛药,例如吗啡和羟考酮,是经典的双刃剑。它们是阻止严重疼痛的最佳药物,但也是最有可能杀死该人的药物。在最近的一篇期刊文章中,我概述了最先进的分子技术(例如CRISPR基因编辑和脑部微注射方法)如何使用剑的一个边缘并使阿片类药物更安全。

我是一名对阿片类药物(例如吗啡和芬太尼)的药物感兴趣的药物学家。在发现内啡肽(我们的身体生产的天然阿片类药物)时,我对生物学着迷。在过去的30年中,阿片类药物的工作及其靶标在大脑中的作用及其靶标的吸引力。在我的论文中,我提出了一种方法,可以通过使用先进技术修改阿片类用户的脑细胞来防止阿片类药物过量。

阿片类药物受体停止呼吸

阿片类药物通过阻止一个人呼吸(呼吸抑郁症)来杀死。他们通过在包含阿片受体的大脑下部发现的一组特定的呼吸神经或神经元作用来做到这一点。阿片类药物受体是结合吗啡,海洛因和其他阿片类药物的蛋白质。阿片类药物与其受体的结合会触发神经元中的反应,从而降低其活性。阿片受体上的疼痛神经元受体介导阿片类药物的疼痛或镇痛作用。当阿片类药物与呼吸神经元上的阿片受体结合时,它们会慢慢呼吸,或者在阿片类药物过量的情况下,完全停止它。呼吸神经元位于脑干中,大脑的尾端部分继续进入脊柱,作为脊柱作为脊柱,作为脊柱作为脑干,脊髓。动物研究表明,呼吸神经元上的阿片类药物受体导致阿片类药物诱导的呼吸道抑郁症 – 阿片类药物过量的原因。没有阿片类受体的遗传改变的小鼠不会因这些受体而死于大剂量的吗啡。

与实验室小鼠不同,当胚胎去除大脑和其他地方的所有阿片类受体时,人类无法改变。这也不是个好主意。人类需要阿片类药物受体作为我们天然阿片类药物,内啡肽的靶标,在高压力和疼痛时期,它们被释放到大脑中。

同样,人类中的阿片类药物敲除将使该人对阿片类药物的有益止痛作用无反应。在我的期刊文章中,我认为需要的是呼吸神经元上阿片受体的选择性受体去除。回顾了可用技术后,我相信可以通过将CRISPR基因编辑和一种新的神经外科微注射技术组合来完成。

CRISPR是群集定期间隔短的圆柱体重复序列的首字母缩写,是一种基因编辑方法,在细菌基因组中发现。细菌也被病毒感染,CRISPR是一种策略,细菌进化为切割病毒基因并杀死入侵的病原体。

CRISPR方法允许研究人员靶向在细胞系,组织或整个生物体中表达的特定基因,被切割并去除(被撞倒)或其他改变。有一个可商购的CRISPR试剂盒,它淘汰了在实验室中细胞培养物中生长的细胞中产生的人阿片类受体。虽然该CRISPR套件是用于体外使用的,但在活小鼠中已经证明了类似的条件阿片受体敲除技术。

为了敲除人呼吸神经元中的阿片类药物受体,将在实验室中制备含有CRISPR基因编辑分子的无菌溶液。除基因编辑成分外,该溶液还含有化学试剂,使基因编辑机械进入呼吸神经元并进入细胞核并进入神经元的基因组。

如何将CRISPR阿片受体敲除溶液进入人的呼吸神经元?

进入由迈尔斯·坎宁安(Miles Cunningham)及其同事在哈佛大学开发的颅内微注射仪器(IMI)。 IMI允许通过使用极薄的管(大约是人毛直径的两倍)在大脑中特定位置进行计算机控制的小溶液输送,可以进入头骨底部的大脑,并通过大脑穿过大脑没有损坏的组织。计算机可以指导管子在使用MRI之前拍摄的大脑图像时将机器人放置。但是更好的是,IMI还具有嵌入在管中的记录线,可以测量神经元活性以识别正确的神经细胞。

由于大脑本身没有疼痛,因此可以在有意识的患者中只使用局部麻醉药来麻木皮肤。呼吸神经元通过发射动作电位来驱动呼吸肌肉,这些动作电位通过管中的记录线来测量。当呼吸神经元的活性与患者的呼吸运动相匹配时,确认了管的适当位置,并注入了CRISPR溶液。

呼吁剧烈行动

大脑神经元上的阿片类药物受体的半衰期约为45分钟。在几个小时的时间里,呼吸神经元上的阿片类药物受体会降解,并且嵌入基因组中的CRISPR基因编辑机制将阻止新的阿片类药物受体出现。如果有效,将在24小时内保护患者免受阿片类药物过量的保护。由于呼吸神经元没有补充,因此CRISPR阿片受体敲除应该持续一生。

由于没有阿片类神经元的阿片类药物受体,阿片类药物的使用者不能死于阿片类药物过量。在美国国家药物滥用和领先的研究和医疗机构的适当支持之后,我认为CRISPR治疗可以在五到10年内进行临床试验。阿片类药物涉及过量死亡的总成本约为每年4,300亿美元。 CRISPR在一年内仅对10%的高风险阿片类药物使用者进行治疗,可以挽救数千人的生命和430亿美元的生命。CRISPRSolutions的信息显得似乎很厉害。但是,为拯救人类生命中的阿片类药物过量而需要的剧烈行动。大部分阿片类药物过量受害者是慢性疼痛患者。我在这里提出的CRISPR阿片受体敲除治疗治疗的I期临床试验中,可能会在其生命的最终阶段和临终关怀的慢性疼痛患者中自愿参加。

使阿片类药物用阿片类药物不受死亡的死亡,这是解决可怕问题的永久解决方案,该问题抵制了预防,治疗和药理手段的努力。稳定且资金充足的工作证明了CRISPR方法,首先是临床前动物模型,然后在临床试验中,是现代生物医学科学家的月光灯。

俄克拉荷马州立大学药理学教授Craig W. Stevens

本文根据Creative Commons许可从对话中重新发布。阅读原始文章。

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