极端重复的行为，例如手工拍打，摇摆，挑剔和嗅探等多种脑部疾病，包括自闭症，精神分裂症，亨廷顿氏病和药物A
极端重复的行为，例如手工拍打，摇摆，挑剔和嗅探等多种脑部疾病，包括自闭症，精神分裂症，亨廷顿氏病和吸毒成瘾。
这些行为称为刻板印象，在药物成瘾和自闭症的动物模型中也很明显。
在发表在《欧洲神经科学杂志》上的一项新研究中，麦戈文大脑研究所的研究人员鉴定了在开始这些严重重复行为之前在大脑中激活的基因。
该论文的高级作者MIT研究所教授Ann Graybiel说：“我们的实验室发现了一小部分基因，这些基因与药物成瘾动物模型中的刻板印象行为有关。” “我们很惊讶，有兴趣看到这些基因之一是精神分裂症的敏感基因。这一发现可能有助于理解重复性，刻板印象行为的生物学基础，如一系列神经系统和神经精神疾病，以及其他“典型”受压力的人。”
共享分子途径
在研究科学家吉尔·克里滕登（Jill Crittenden）领导的工作中，格雷比尔实验室的科学家将小鼠暴露于苯丙胺中，苯丙胺是一种精神运动刺激剂，可驱动过度活跃和人类和实验室动物的刻板印象，并用来模拟Schizophrenia的症状。
他们发现，驱动最长时间的重复行为的刺激性暴露导致了由神经结合蛋白1调节的基因的激活，神经结合蛋白1是一种信号分子，这对于多种细胞功能很重要，包括神经元发育和可塑性。神经结合蛋白1基因突变是精神分裂症的危险因素。
新发现突出了由滥用药物和脑部疾病引起的刻板印象的共享分子和电路途径，并对为什么刺激性中毒是精神分裂症发作的危险因素。在对测试中的啮齿动物和其他动物的研究中，为人类的精神分裂症寻找更好的治疗方法，因为这两个原本截然不同的情况有一些行为相似之处。和麻省理工学院的认知科学。 “发现神经调节蛋白1是令人惊讶的 – 可能是一种暗示这些相似之处的共同机制。”
与重复行为有关的药物暴露
尽管许多研究测量了药物成瘾动物模型中的基因表达变化，但该研究是第一个评估与重复行为有限有关的全基因组变化的研究。
没有劳动密集型直接观察，刻板印象很难衡量，因为它们由精细的运动和特质行为组成。在这项研究中，作者对小鼠施用了苯丙胺（或盐水控制），然后用光片破裂测量了它们的跑步程度。研究人员确定了小鼠没有四处奔跑的长时间（即潜在地从事刻板印象），然后他们在这些时期对小鼠进行了录像，以观察到受限重复行为的严重程度（例如，嗅探或舔刻板印象）。
他们每天给每只小鼠一次21天，发现小鼠在药物暴露的第一天平均显示出很少的刻板印象在随后的两周内，逐渐变慢越来越短的刻板印象。“我们很惊讶地看到一周的刻板印象减少了。我们实际上已经根据我们的期望，即重复行为会变得更加激烈，但随后我们意识到这是一个机会，可以看一下那天的基因变化是一种高刻板印象的独特之处。”第一作者吉尔·克里滕登（Jill Crittenden）说。
作者比较了用苯丙胺治疗的一天，七天或21天的小鼠大脑中的基因表达变化。他们假设，与高疾病相关的7天药物治疗特别有可能是极端重复性行为的基因变化，并且可以鉴定出疾病中这种症状的风险因素基因。
共享的解剖途径
Graybiel实验室的先前工作表明，刻板印象与纹状体中的限制基因激活直接相关，这是习惯形成的关键的前脑区域。在具有最激烈的刻板印象的动物中，大多数纹状体没有显示基因激活，但是立即的早期基因诱导在称为链球菌组的细胞簇中仍然很高。最近已证明链球菌对释放多巴胺的细胞具有强大的控制，这是一种在药物成瘾和精神分裂症中严重破坏的神经调节剂。引人注目的是，细息膜含有高水平的神经调节蛋白1。
Crittenden解释说：“我们的新数据表明，具有重复性行为的动物中神经调节蛋白反应性基因的上调反映了控制多巴胺释放的脊髓神经元中基因的变化。” “多巴胺可以直接影响动物重复动作还是探索新的动作，因此我们的研究突出了脑动蛋白回路在控制健康和神经精神病中的动作选择中的潜在作用。”行为和基因表达模式。
通过在解剖的脑组织中测序信使RNA（mRNA）来测量纹状体基因表达水平。从“活性”基因中读出mRNA，以指导蛋白质合成机制如何使与基因序列相对应的蛋白质。蛋白质是单元格的主要成分，因此控制了每个细胞的功能。发现特定的mRNA序列的次数反映了在收集细胞材料时读出基因的频率。
为了在长期定型观念之前鉴定出读入mRNA中的基因，研究人员在注射苯丙胺注射后20分钟收集了脑组织，这是峰值定型观念前约30分钟。然后，他们确定了哪些基因在药物治疗的小鼠中的相应mRNA水平明显不同，与用盐水治疗的小鼠中的相应mRNA水平相应。
在第一次苯丙胺暴露后，各种各样的基因表现出适度的mRNA，这会诱导轻微的多动症和小鼠的行走，嗅探和饲养等一系列行为。
到治疗的第七天，所有小鼠均以一种特定的重复行为（例如嗅探墙）进行了长时间的时间。同样，相对于第一个治疗日，在第七天被激活的基因较少，但是在接受刻板印象诱导的苯丙胺治疗的所有小鼠中都被强烈激活。 ，基因上调也是如此 – 相对于其他治疗，较少的基因被强烈激活，并且受到抑制更多。 Crittenden说：“似乎小鼠在其行为反应和基因激活反应方面都有对药物的耐受性。”
Graybiel解释说：“试图从行为开始寻求基因调节模式是相关的工作，而我们在第一次小型研究中没有证明’因果关系’。” “但是我们希望，我们发现的mRNA范围和选择性的范围和选择性之间的惊人相似之处将有助于进一步努力，以实现治疗成瘾的巨大挑战目标。”
这项工作由美国国家儿童健康与人类发展研究所，萨克斯 – 卡瓦诺基金会，麻省理工学院的布罗德里克植物大麻素研究基金会，詹姆斯和帕特·波特拉斯研究基金会，西蒙斯基金会和斯坦利精神病学中心广泛研究所。
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