人类基因编辑有多有用？

以下是新书CRISPR人民的改编摘录，并在作者的允许下转载。

我认为人类种系基因组编辑没有内在或无法控制的道德障碍。另一方面，我看到的很少有很好的用途。这主要是因为其他技术几乎可以获得人类种系基因组编辑的所有重要希望，通常具有较低的风险。这两种此类技术特别值得注意：选择胚胎和体细胞基因组编辑。

基因编辑与胚胎选择

最明显的潜在益处是编辑胚胎，或用于制作胚胎的卵和精子，以避免遗传变异的儿童的出生，这些儿童的遗传变异将使他们确定或高的特定遗传疾病风险。现在是时候解释遗传疾病或其他特征遗传的方式了。如果该疾病或特征仅取决于一个基因，我们称其为孟德尔疾病或特征，以首先发现这种继承的奥地利和尚格雷戈尔·门德尔（Gregor Mendel）命名。如果涉及多个基因，我们将其称为非孟德尔疾病或特征。下面的大多数讨论都是关于孟德尔条件的简单原因，还有更多关于它们的情况。

Mendelian条件很大程度上可以分为五个主要类别，具体取决于发现相关的DNA的位置以及需要多少个引起疾病的变体的副本才能导致该疾病：常染色体显性率显性率，常染色体隐性，常染色体隐性，X连锁，Y连锁，Y连锁，或线粒体。常染色体显性疾病仅需要一份引起疾病的遗传变异的副本。常染色体隐性疾病需要两份副本，一份来自每个父母。 X连锁疾病通常需要在女性中两份（每个父母的一份），但只有一个男性（只有一个X染色体，总是从母亲那里继承）。 Y连锁的疾病是不寻常的，仅在男性中发现，只需要一个副本 – 因为只有男人有Y染色体，通常它们只有一个副本。线粒体疾病仅是从母亲那里继承的，任何患有这种疾病的母亲都一定会将其传递给她所有的孩子。为什么要采取新的，风险的，而且对于许多人而言，令人不安的是基因编辑的道路，而不仅仅是选择胚胎？

因此，如果胚胎在其亨廷顿基因的相关区域中有47个CAG重复，那么患有常染色体占主导地位的亨廷顿氏病就注定了（如果出生）。人们可能会使用种系编辑将这47个重复降低到37岁以下的安全数量，从而防止疾病。或者，如果胚胎具有两个常染色体隐性tay-sachs病的遗传变异的副本，则可以对其进行编辑，以便胚胎具有一个或没有副本，并且可以安全。 X连锁，Y连锁或线粒体疾病也是如此。

如果这是安全有效的，那可能是有道理的。但是，已知（相对）安全有效地进行临床实践大约30年的另一种技术，可以做同样的事情 – PGD [植入前遗传诊断]。 PGD​​涉及从离体胚胎中取一个或几个细胞，测试这些细胞中的DNA，并使用结果来确定是否将特定胚胎转移到女性子宫中，以进行可能的植入，妊娠和出生。第一个PGD婴儿出生于1990年。2016年，该数据可获得的最后一年，美国疾病控制与预防中心（CDC）报告说，在美国，大约260,000 IVF周期中约有22％在美国。涉及PGD（或称为植入前遗传筛查或PGS的版本）。这是前一年约5％。有趣的是，从与在IVF诊所工作的人进行的对话中，听起来2019年的PGD或PGS使用情况可能很可能超过50％，至少在美国的某些地区。孟德尔遗传疾病或病情，他们可以在十年或更长时间后使用CRISPR或其他基因编辑工具将胚胎的变体更改为更安全的形式，或者今天，他们可以使用PGD来找出哪些胚胎携带或不携带或不携带携带，危险的变体。对于常染色体隐性疾病，平均有25％的胚胎会受到影响；对于常染色体显性剂，将为50％。即使在主要条件下，如果人们看10个胚胎，所有10个版本的机会也是1,024个中的一个。如果您有20个胚胎可以检查，它将成为1,048,576中的一个。

因此，为什么要采取新的，风险的 – 并且对于许多人来说，令人不安的是基因编辑的路径，而不仅仅是选择胚胎？

体细胞疗法不会改变种系，它包括一项比人类种系基因组编辑更接近安全有效的技术。可以说，这种变化仅在人体的许多组织中或几个组织中进行，这一事实将改善其安全性，而在每个细胞中存在的变化，包括特定脱靶变化具有有害影响的细胞。

另一方面，卵子，精子或合子的基因组编辑只需更改一个细胞。这可能比改变1亿个血液形成干细胞或数十亿肺细胞更有效。此外，体细胞编辑不一定在所有条件下都起作用。对于某些人来说，可能必须针对太多不同的细胞或组织。对于其他人来说，损害可能在出生前，甚至可能在胎儿发育阶段开始，而胎儿发育中的躯体编辑变得合理。对于具有非常早期后果作用的疾病，体细胞疗法可能不如胚胎编辑或胚胎选择。

即使是可能的，人类种系基因组编辑也保留一个优点：在下一代中不必重复该过程。如果使用躯体编辑，该人仍然会有卵或精子可以通过该疾病。如果她或他想避免生病的孩子，PGD或躯体细胞基因疗法可能是必要的。如果使用种系编辑，该孩子的孩子将摆脱从其编辑的父母那里遗传疾病的风险。但这是一个错误还是功能？它增加了一个选择 – 不是对胚胎的选择，或者不是对胚胎的父母进行编辑。体细胞编辑继续下一代疾病的可能性，但允许那一代的父母做出决定。一个人可能（也可能不会）将其视为一种好处。

在非孟德尔（有时称为多基因）疾病中，没有人在引起该疾病中起着强大的作用。两种或二十或两百个基因的变化可能会影响这种情况。总的来说，这些影响可能是100％，尽管我们知道的案件现在总计要降低了确定性的程度。我们尚不知道许多好的例子，尽管至少有一篇论文声称已经有强有力的证据表明不同基因的变化，共同努力，增加了某些自闭症病例的风险。而且，更普遍地，我们知道共享基因组区域的许多组合，这些区域（稍微）增加或降低了对各种疾病或特征的风险，尤其是研究的人群。 （这些导致了“多基因风险评分”的热区，其最终意义还有待观察。）

人类种系基因组编辑针对非孟德尔疾病的最大问题是，我们对条件的了解不足。我们认为许多条件是非孟德尔人，但是涉及多少个基因？哪些基因组变异增加或减去风险？来自不同基因的变化的影响如何结合起来产生风险？在一个简单的世界中，它们将是加性的：如果一个基因的特定变异将一个人的疾病风险增加10个百分点，并且具有不同基因的特定变化会使该人的风险增加5个百分点，那么两者都有两者将使风险增加15％。但是，自然没有这种固有的理由必须这样做。组合效应可能大于或不超过其总和。甚至可以想象，每个人都会单独提高一个人的风险可能会以某种方式降低总体风险。我们几乎对这些非孟德尔或多基因风险的结构一无所知。

但是，很明显，通常，PGD对非孟德尔疾病的用处要比对孟德尔疾病的用处要少得多。在沿基因组五个不同斑点处找到具有“正确”遗传变异的胚胎的机会要比找到一个“正确”变异的胚胎要小得多。如果任何一个变化的几率是50/50，那么一个胚胎中任何五个变化的总数均为32。它可以带来首选的结果。另一方面，如果我们可以在胚胎或配子中使用基因组编辑来做到这一点，那么我们很可能能够通过胎儿，婴儿，孩子或成人通过体细胞基因疗法做同样的事情 – 除非疾病开始在发育的早期开始造成伤害，或者在体内足够广泛地将其传递到人体的所有细胞中。

目前，没有非孟德尔疾病，我们有信心我们知道所涉及的确切基因集。我们也不知道遗传变异不同组合的负面和积极影响。在这些不确定性得到充分解决之前，人类种系基因组编辑（从理论上讲比PGD更好）将无法安全或有效。一旦解决，在许多情况下，它将不比体细胞基因组编辑更好，除了可能缺乏在多种组织或细胞类型中击中靶标，并且缺乏重复下一代编辑的需要。

改编自CRISPR人民：亨利·格里利（Henry Greely）编辑人类的科学和伦理学。版权2021。经过麻省理工学院出版社的许可转载。