工程细菌可以保护“好”肠道微生物免受抗生素的影响

麻省理工学院新闻说,抗生素是挽救生命的药物,但它们也可能损害居住在人类肠道中的有益微生物。抗生素治疗后,一些患者有发展INF的风险

麻省理工学院新闻说,抗生素是挽救生命的药物,但它们也可能损害居住在人类肠道中的有益微生物。抗生素治疗后,一些患者有发炎或机会性感染(例如梭状芽胞杆菌艰难梭菌)的风险。在肠道微生物上使用抗生素的不加区分使用也会有助于对药物的耐药性传播。

为了降低这些风险,麻省理工学院工程师开发了一种新的方法来帮助保护人类消化道的自然菌群。他们采取了一系列可用于人类消费的细菌,并设计了一种安全生产的酶,该酶破坏了一种称为β-内酰胺的抗生素。这些包括氨苄青霉素,阿莫西林和其他常用药物。

当研究人员在一项小鼠研究中发现,当这种“生物疗法”与抗生素一起使用抗生素时,它可以保护肠道中的菌群,但允许血液中循环中循环的抗生素水平保持很高。

“这项工作表明,可以利用合成生物学来创建一种新的工程治疗剂来减少抗生素的不良影响,”麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)的医学工程与科学学术教授詹姆斯·柯林斯(James Collins)说。和生物工程系,以及这项新研究的高级作者。

IMES的研究科学家和哈佛大学生物学启发工程研究所的研究科学家Andres Cubillos-Ruiz PhD ’15是该论文的主要作者,该论文今天出现在《大自然生物医学工程》中。其他作者包括麻省理工学院研究生Miguel Alcantar和Pablo Cardenas,Wyss Institute的科学家Nina Donghia和Broad Institute研究科学家Julian Avila-Pacheco。

在过去的二十年中,研究表明,人类肠道中的微生物不仅在新陈代谢和免疫功能和神经系统功能中起着重要作用。

Cubillos-Ruiz说:“在您的整个生命中,这些肠道微生物聚集成一个高度多样化的社区,在您的体内完成了重要的功能。” “问题出现在药物或特定种类的饮食等干预措施影响菌群的组成并产生变化状态(称为营养不良)时。一些微生物群消失,而其他微生物组的代谢活性也增加。这种不平衡会导致各种健康问题。”

可能发生的一个主要并发症是艰难梭菌的感染,艰难梭菌是一种通常生活在肠道中但通常不会造成伤害的微生物。但是,当抗生素消除与艰难梭菌竞争的菌株时,这些细菌可以接管并引起腹泻和结肠炎。在美国,艰难梭菌每年感染约50万人,并造成约15,000人死亡。

医生有时会向服用抗生素的人开出益生菌(有益细菌的混合物),但是这些益生菌通常也容易受到抗生素的影响,并且它们不会完全复制肠道中发现的本地菌群。

Cubillos-Ruiz说:“标准益生菌不能与本地微生物的多样性相提并论。” “他们无法完成与您一生所养育的本地微生物相同的功能。”为了保护微生物群免受抗生素的影响,研究人员决定使用改良的细菌。他们设计了一种称为乳酸乳酸乳球菌的细菌,通常用于奶酪生产中,以提供分解β-内酰胺抗生素的酶。这些药物约占美国处方的抗生素的60%。

当这些细菌口服递送时,它们会瞬时填充肠道,它们分泌酶,称为β-内酰胺酶。然后,该酶分解到达肠道的抗生素。当口服口服抗生素时,药物主要从胃中进入血液,因此药物仍然可以在体内循环高水平。这种方法也可以与注射的抗生素一起使用,最终也可以达到肠道。工作完成后,工程细菌通过消化道排出。

使用降解抗生素的工程细菌提出了独特的安全要求:β-内酰胺酶酶赋予对饲养细胞及其基因的抗生素耐药性,很容易在不同的细菌之间扩散。为了解决这个问题,研究人员使用了合成生物学方法来重述细菌合成酶的方式。他们将β-内酰胺酶的基因分解为两块,每个片都编码酶的片段。这些基因片段位于不同的DNA片段上,因此两个基因段不太可能转移到另一个细菌细胞上。这些β-内酰胺酶片段被导出在其重新组合的细胞外,从而恢复酶功能。由于β-内酰胺酶现在可以在周围环境中自由扩散,因此它的活动成为肠道细菌群落的“公共利益”。这样可以防止工程细胞获得比天然肠道微生物的优势。

Cubillos-Ruiz说:“我们的生物保化策略可以将抗生素降解酶递送到肠道上,而没有水平基因转移到其他细菌的风险或通过实时生物治疗剂获得增加的竞争优势。”

保持微生物多样性

为了测试他们的方法,研究人员为每次注射氨苄青霉素提供了两种口服剂量的工程细菌。工程细菌进入肠道并开始释放β-内酰胺酶。在那些小鼠中,研究人员发现,循环血液的氨苄青霉素量与未接受工程细菌的小鼠一样高。

与仅接受抗生素的小鼠相比,接受工程细菌的小鼠的微生物多样性水平更高。在那些小鼠中,微生物多样性水平在接受氨苄青霉素后急剧下降。此外,没有接受过工程细菌的小鼠产生了机会性的艰难梭菌感染,而所有仅接受抗生素的小鼠在肠道中表现出很高的艰难梭菌。 Cubillos-Ruiz说:“肠道微生物群在保留抗生素的功效的同时,因为您没有改变血液中的水平。”

研究人员还发现,消除抗生素治疗的进化压力使肠道微生物在治疗后产生抗生素耐药性的可能性降低了。相比之下,他们确实发现了在接受抗生素但没有工程细菌的小鼠中幸存的微生物中的许多抗生素耐药性基因。这些基因可以传递给有害细菌,从而恶化抗生素耐药性问题。

研究人员现在计划开始开发一种可以在患有抗生素引起的肠道疾病的急性疾病风险的人中进行测试的治疗方法,他们希望最终可以用来保护任何需要的人服用肠道外感染的抗生素。

“如果肠道中不需要抗生素作用,则需要保护菌群。这类似于当您获得X光检查时,您会佩戴铅围裙以保护身体的其余部分免受电离辐射的侵害。” Cubillos-Ruiz说。“以前的干预措施不能提供这种保护水平。借助我们的新技术,我们可以通过保留有益的肠道微生物并减少新抗生素耐药性变体的出现机会来使抗生素更安全。,以及国家科学基金会研究生研究奖学金。

在麻省理工学院新闻的允许下重新发布。阅读原始文章。

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