患病大脑中发现的意外蛋白质

大脑也许是发现蛋白质意外的最糟糕的地方,因为它们是神经退行性疾病的明显标志。作为不溶性蛋白在大脑中聚集在一起,形式

大脑也许是发现蛋白质意外的最糟糕的地方,因为它们是神经退行性疾病的明显标志。由于不溶性蛋白在大脑中聚集在一起,形成长头发的原纤维,神经功能的下降。

尽管这些原纤维的作用是一个谜,但研究人员和医生用它们来表征疾病。此外,了解原纤维形成蛋白的精确结构对于开发有效疗法(包括疫苗)对于神经退行性疾病至关重要。例如,阿尔茨海默氏病中形成淀粉样蛋白β纤维。 2021年,一群研究人员发现了一种有关蛋白质的特殊模式,使他们能够在小鼠中开发针对阿尔茨海默氏病的疫苗。

希望找到治疗神经退行性疾病的新方法,两个独立的科学家群体 – 一个由戴维·艾森伯格(David Eisenberg)领导的科学家,另一种由Sjor Scheres和Michel Goedert领导 – 研究了涉及一种痴呆症的蛋白质的结构,称为额叶lobar lobar变性(FTLD)。 。他们发现大脑中先前未知的蛋白质原纤维存在。尽管两组通过相似的技术鉴定出相同的蛋白质,但它们对其相关性得出了明显不同的结论。

TDP-43:患病大脑中的预期蛋白

在所有FTLD病例中,一半的特征是DNA结合蛋白的不溶性沉积物称为TDP-43。正如科学作家德里克·洛(Derek Lowe)所说,“ TDP43本身是一只有趣的野兽。”尽管它的名称,TDP-43的RNA结合曲线远比其DNA结合效果令人印象深刻。根据先前的研究,该蛋白质可以与6,000多个不同的RNA靶标相关联,这几乎是所有人类RNA的30%。此外,该蛋白质与几种重击球蛋白相互作用,包括核因子Kappa B(固有免疫系统的古老调节剂)和几个热休克蛋白(阻止其他蛋白质在压力条件下脱落)。这种蛋白质是在患病的大脑中发现的。科学家在四种神经退行性疾病中发现了TDP-43聚集体:FTLD,肌萎缩性侧索硬化症(ALS),原发性侧面硬化症和进行性肌肉萎缩。但是,从未确定TDP-43原纤维的结构。

Eisenberg的团队试图解决FTLD患者大脑中的TDP-43结构(并发现治疗途径),使用了一种称为Cryo-Electron显微镜(Cryo-EM)的方法。尽管Cryo-Em是一种历史了数十年的技术,但它在分子生物学家和生物化学家中越来越兴趣。 2013年,一系列技术和算法的突破(被描述为“解决方案革命”)显着改善了该技术可获得的分辨率。 2020年,研究人员使用该技术首次将单个原子定位在蛋白质中。

Scheres的团队还在他们的研究中使用了Cryo-EM,但他们对TDP-43不感兴趣。相反,他们正在研究一种称为TMEM106B的蛋白质。事实证明,艾森伯格的团队还在研究TMEM106B。他们只是还不知道。TMEM106B:患病大脑中意外的蛋白质

TMEM106B是一种参与细胞废物管理系统的蛋白质。大约十年前,科学家发现TMEM106B的某些遗传变异增加了发展FTLD的风险。但是,实验未能检测到患病大脑中的TMEM106B原纤维。然而,Scheres和Eisenberg的团队确实找到了原纤维,即使他们没有寻找它们。

艾森伯格(Eisenberg)的团队隔离了四名FTLD患者的大脑中发现的原纤维,认为原纤维主要由TDP-43组成。但是,当他们分析蛋白质的原子结构时,很明显他们已经确定了未知的东西。研究人员将其未知结构与其他人类蛋白进行了比较,只发现了一种匹配:TMEM106B,这是以前从未在原纤维中鉴定出来的。他们还发现了丰富的TDP-43,但并未形成与神经变性相关的原纤维样团块。因此,团队得出结论,TMEM106B原纤维是一个特征性的FTLD。

Scheres的团队还发现了死于FTLD的人的大脑中的TMEM106B原纤维,以及包括ALS在内的其他神经退行性疾病。但是,他们还发现健康老年人的大脑中的原纤维。他们得出的结论是,TMEM106B纤维在衰老过程中积聚,可能与疾病无关。

艾森伯格(Eisenberg)的团队在四名FTLD患者的大脑中发现了TMEM106B原纤维。(信用:江等,《自然》,2022年)开放研究的新途径,如果tmem106b纤维不会引起疾病,他们的发现肯定并不毫无意义。发展神经退行性疾病的风险随着年龄的增长而增加。如果TMEM106B原纤维随着年龄的增长而积聚,那么TMEM106B原纤维的积累可能会通过其他因素驱动神经退行性。不管TMEM106B在引起疾病中的作用如何,这种结构都为调查开辟了新的途径。

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